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Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT)
Von Claus Fritzsche | 8.Mai 2009
Sowohl bei Befürwortern als auch bei Kritikern der Homöopathie hielten sich in den letzten Jahrzehnten zwei komplementäre Legenden, die momentan Schritt für Schritt zerbrechen. Sog. Randomized Controlled Trials (RCT) seien der Goldstandard, an dem sich die Homöopathie messen müsse, behauptet der Mainstream pharmazeutischer Forscher. »Die Wirksamkeit komplementärmedizinischer Methoden kann in der Regel nicht mit RCT, dem ›Goldstandard‹ der evidenzbasierten Medizin, nachgewiesen werden«, behauptet ganz aktuell Dr. med. Martin Frei-Erb in einer Pressemeldung des Wissenschaftskomitees »Zukunft mit Komplementärmedizin«. Meine These: Beide Fraktionen liegen falsch. Erfahren Sie nachfolgend warum.
Faszinierend an der sich momentan wieder einmal (und Gott sei Dank!) verschärfenden RCT-Diskussion ist die Tatsache, dass beide Seiten sehr stark »Eminenz«-basiert argumentieren. Es werden locker Behauptungen aufgestellt, die man glauben darf, jedoch nur schwer argumentativ nachvollziehen kann. Glauben darf man die jeweiligen Thesen z. B., weil die »Eminenz« Parlamentarische Verwaltungskontrolle PVK es gemäß Dr. med. Martin Frei-Erb so festgelegt hat … oder weil die »Eminenz« Prof. Edzard Ernst ein Wissenschaftler ist, der das ja wohl wissen muss. Ober-Skeptiker und GWUP-Vorstand Amardeo Sarma geht sogar noch einen Schritt weiter. Er unterstellte RCT-Skeptiker Prof. Dr. med. Stefan N. Willich von der Berliner Charité in einer Pressemeldung indirekt einen »Kniefall vor der alternativmedizinischen Lobby«. »Wissenschaftliche Methoden sollen offenbar solange den Bedürfnissen der Alternativmedizin angepasst werden, bis sie die Resultate erzielen, die sich die Vertreter der Komplementärmedizin wünschen«, so Sarma bei openPR. (Warum nimmt DocCheck News diesen schönen Ball nicht auf?)
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Nachtrag: GWUP-Konferenz 2009: Interview mit Amardeo Sarma, Vorstand der Berufs-Skeptiker - Eine Satire, welche der spannenden Frage nachgeht, warum GWUP-Chef Sarma bis heute weder seine schwerwiegenden Vorwürfe gegen Prof. Dr. med. Stefan N. Willich schriftlich konkretisiert noch sich bei Willich öffentlich entschuldigt hat.
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Schade nur, dass Amardeo Sarma seine Behauptungen nie näher erläutert hat. Und auch Prof. Edzard Ernst erklärt nicht, warum die RCT-Kritik beispielsweise von Versorgungsforscher Prof. Dr. med. Stefan N. Willich im Deutschen Ärzteblatt oder vom unverdächtigen Sir Michael Rawlins in CLINICAL MEDICINE falsch ist. Dr. med. Martin Frei-Erb wiederum bleibt eine Antwort schuldig, was die von ihm zitierte Parlamentarische Verwaltungskontrolle PVK denn exakt mit welcher Logik und Argumentation behauptet hat. Wer als Homöopath ein klein wenig eingelesen ist, der zitiert an dieser Stelle vielleicht noch den lesenswerten Artikel »Klinische Studien und Metaanalysen in der Homöopathie« von (Pharmaforscher!) Dr. Friedrich Dellmour aus der Ausgabe 5/6-2006 der Deutschen Zeitschrift für klinische Forschung, übergeht jedoch mit großer Wahrscheinlichkeit den nicht unwesentlichen einschränkenden Kommentar von Prof. Harald Walach hier im H.Blog:
Harald Walach kommentiert Friedrich Dellmour:
»Seine Ausführungen über die Doppelblindstudien für die Homöopathie halte ich nur teilweise für zutreffend. Es ist richtig, dass die klinische Pharmakologie die implizite Annahme macht, dass es ein isolierbares Wirkprinzip gibt, das im Rahmen einer Doppelblindstudie gefunden bzw. untersucht werden kann. Es ist auch richtig, dass diese Annahme für die Homöopathie so einfach nicht zutreffend ist, weil anders als in der klinischen Pharmakologie nicht eine Substanz für eine homogene Patientengruppe verabreicht wird, sondern individuell verschrieben werden muss. Dennoch wäre im Prinzip, cum granu salis, die Logik des pharmakologischen Testens auch auf Homöopathika anwendbar, wenn einige Voraussetzungen gemacht werden.«
Die RCT-Kritik aus den Reihen der Homöopathie-Befürworter basiert in erster Linie auf zwei Annahmen. 1. Eine homöopathische Behandlung legt Arzneimittel nicht für ein Symptom sondern für einen einzelnen Menschen mit einem individuellen Symptom-Komplex und einer individuellen Vorgeschichte fest. 2. Symptome sind immer im Kontext des jeweiligen Patienten zu betrachten. Will heißen: Kopfschmerzen bei Frau Müller können eine andere Ursache haben und Therapie notwendig machen als Kopfschmerzen bei Herrn Mayer. Der Mensch ist kein standardisierter Bio-Roboter. Richtig! So groß und fundamental die Unterschiede zwischen einer individualisierten homöopathischen Behandlung und einer standardisierten pharmakologischen Behandlung auch sind, sie lassen sich nicht als Argument gegen RCTs nutzen. CAM-Forscher wie Ernst und Walach sind sich dahingehend einig, dass sich die individualisierte Homöopathie grundsätzlich auch via RCT untersuchen lässt, »wenn einige Voraussetzungen gemacht werden«.
Die Gründe, warum RCT-basierende systematische Übersichtsarbeiten zur Bewertung von Therapien (in ihrer bisherigen Form) von Versorgungsforschern, vom Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen, vom Ausschuss für Gesundheit des Deutschen Bundestags und von Koryphäen wie z. B. Sir Michael Rawlins kritisch hinterfragt werden, liegen auf einer anderen Ebene und gelten für alle Therapien, ob nun »schul«- oder komplementärmedizinisch:
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1. Vorsicht: »Relativ«!
SPIEGEL ONLINE schilderte kürzlich ein Phänomen, welches Gerd Gigerenzer vom Berliner Max-Planck-Institut für Bildungsforschung mit den Worten »kollektive Zahlenblindheit« oder »fehlende statistische Bildung« umschreibt (→ »Die kranke Macht der Statistik«). Nicht nur Laien sondern auch Fachexperten neigen dazu, relative Werte als (gefühlt) absolute Werte wahrzunehmen. Auf RCTs übertragen heißt dies: Die relative Überlegenheit eines Verums (Wirkstoffs) gegenüber einem Placebo sagt nichts … aber auch gar nichts! … über den absoluten therapeutischen Nutzen aus. Ein Verum kann - relativ betrachtet - einem Placebo deutlich überlegen sein, absolut jedoch nur einen minimalen therapeutischen Nutzen haben. Umgekehrt kann ein Verum - relativ betrachtet - fast die gleiche Wirkung wie ein Placebo haben, jedoch einen sehr großen therapeutischen Nutzen zeigen (→ siehe gerac-Beispiel).
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2. Wichtig: »Effizienz«!
Herkömmliche RCT-basierende systematischer Übersichtsarbeiten zur Bewertung von Therapien (auch jene der renommierten Cochrane Collaboration) beurteilen ausschließlich die Kriterien Wirksamkeit (Efficacy - Funktioniert es?) und Wirkung (Effectiveness - Nutzt es?), nicht jedoch Effizienz (Efficiency - Wie viel Nutzen bei wie viel Kosten?). Will man die Effizienz einer therapeutischen Maßnahme ermitteln, so müssen RCTs durch Untersuchungen konventionell behandelter Vergleichsgruppen ergänzt werden. Im Falle der german acupuncture trials (gerac) zeigte sich auf diese Weise, dass die Wirkung von Verum-Akupunktur (48%) und Placebo-Akupunktur (44%) bei den untersuchten Indikationen fast identisch war, die einer konventionellen Therapie mit 27% jedoch signifikant niedriger lag. Der relative Unterschied Verum versus Placebo war gering, der absolute therapeutische Nutzen erwies sich jedoch als fast doppelt so hoch wie der einer konventionellen Therapie. Es lohnt sich somit, sauber zwischen relativen und absoluten Zahlen zu unterscheiden.
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3. Niedrige »externe Validität«
Der das deutsche Bundesministerium für Gesundheit beratende Sachverständigenrat zur Begutachtung der Entwicklung im Gesundheitswesen betonte schon 2003: »Randomisierte, kontrollierte, klinische Studien, die lediglich die Effektivität (und gegebenenfalls Effizienz) einer Maßnahme unter artifiziellen Studienbedingungen (›efficacy‹) beschreiben, werden in vielen Fällen überbewertet.« ( →SVR: Gutachten 2003. Kurzfassung, Seite 87) Die Kritik basiert u. a. auf der niedrigen externen Validität von randomisierten kontrollierten Studien. Die externe Validität einer klinischen Studie gibt an, in welchem Maße sich die gewonnenen Erkenntnisse auf den Praxisalltag übertragen lassen. Dr. Markus Frick (Director Methodology & Valorisation, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin) betont auf Seite 3 seiner Stellungnahme zur Neuformulierung der Methoden des IQWiG, dass randomisierte Studien über eine niedrige externe Validität verfügen und dass dieser Mangel seit langem bekannt ist. Es besteht somit das Risiko, dass eine Intervention in der Idealsituation des klinischen Labors wunderbare Ergebnisse zeigt, während sie im Praxisalltag kläglich versagt. Siehe zu diesem Thema auch der H.Blog-Beitrag »FOCUS: »Homöopathie wirkt«. BILDblog, Stefan Niggemeier & die interne/externe Validität klinischer Studien«.
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4. Arzt & Patient als Therapeutikum
»Was wirkt in einer Therapie?«. Prof. Claudia Witt beantwortete diese Frage in einem im Februar 2009 publizierten Interview (→ Schrot & Korn: »Überzeugung heilt«) wie folgend: »In standardisierten Studien versucht man alle Faktoren außerhalb der eigentlichen Therapie als Placeboeffekt auszuschließen. Aber Überzeugungen und Interaktion zwischen Arzt und Patienten spielen eben doch eine Rolle und sie haben je nach Therapieform unterschiedliches Gewicht.« Etablierte RCTs verschleiern den Effekt von Patienten-Überzeugungen und Arzt-Patient-Interaktion. Bergmann JF et al. haben dies in ihrer berühmten Naproxen-Studie eindrucksvoll bewiesen, als sie den schmerzlindernden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Wirkstoff Naproxen Probanden im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie auch OHNE IHR WISSEN gaben. Es zeigte sich, dass die Wirkung von Placebo mit Wissen nach 180 Minuten viel stärker war als die Wirkung von Naproxen ohne Wissen. Ein klassisches RCT-Studiendesign hätte diesen interessanten und politisch brisanten Effekt verschleiert. Und es ist davon auszugehen, dass die Pharmaindustrie ein riesiges (!) Interesse daran hat, den Einfluss von Patienten-Überzeugungen und Arzt-Patient-Interaktion auch weiterhin lieber zu verschleiern als aktiv zu erforschen. So entgeht man der Erkenntnis, dass möglicherweise bei vielen pharmazeutischen Präparaten der nicht wirkstoff-bezogene Anteil am therapeutischen Nutzen relativ groß ist, wenn nicht sogar überwiegt.
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++++++ EXKURS: »Placebo wirkt stärker als Verum« ++++++
Naproxen ist ein Arzneistoff, der schmerzlindernd, fiebersenkend und entzündungshemmend wirkt. Im Rahmen einer randomisierten klinischen Studie wurde geprüft, welche Wirkung Verum und Placebo auslösen, wenn die Probanden über die Einnahme a) informiert waren, eingewilligt haben (»with consent«) bzw. wenn sie b) Verum und Placebo ohne ihr Wissen erhielten (»without information«). Es stellte sich heraus, dass die Wirkung von Placebo mit Einwilligung (Die Probanden wissen, dass sie ein Mittel erhalten, sind jedoch nicht darüber informiert, dass es ein Scheinmedikament bzw. Placebo ist.) nach 180 Minuten erheblich stärker war als die Wirkung von Naproxen (Verum) ohne Wissen (Die Probanden haben den echten Wirkstoff erhalten, wussten dies jedoch nicht.)
Die Naproxen-Studie von Bergmann JF et al. demonstriert in beeindruckender Weise die ergebnisverfälschende Wirkung klassischer RCTs. Eine klassische randomisierte klinische Studie untersucht nur jene Aspekte, welche in der Grafik oben schwarz und rot markiert sind. Hier entsteht der irreführende Eindruck, der Wirkstoff Naproxen wäre einem Placebo überlegen. Die Überlegenheit gilt jedoch nur RELATIV. Durch die Vergabe von Verum und Placebo einmal mit und einmal ohne Wissen der Probanden haben Bergmann JF et al. jedoch ein Phänomen entdeckt, welches in klassischen RCTs nicht untersucht und de facto verschleiert wird. Es zeigte sich, dass die Wirkung eines Placebos mit Wissen dem Naproxen-Wirkstoff ohne Wissen nach 180 Minuten ABSOLUT deutlich überlegen ist. Fazit: Klassische RCTs schreiben dem Verum eine viel zu hohe Wirkung zu. Ein erheblicher Teil der dem Verum via RCT zugeschriebenen Wirkung ist durch Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion zu erklären.
Quelle:
Bergmann JF, Chassany O, Gandiol J, Deblos P, Kanis JA, Segrestaa JM, Caulin C, Dahan R: A randomised clinical trial of the effect of informed consent on the analgesic activity of placebo and naproxen in cancer patients. Clinical Trials and Meta-Analysis 1994, 29:41-47.
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Auch der italienische Neurowissenschaftler Fabrizio Benedetti konnte dieses Phänomen in mehreren Studien nachweisen. Er weist darauf hin, dass der Effekt zu einem großen Teil durch die persönliche Beziehung zwischen Therapeut und Patient aufgebaut wird. 3sat schreibt dazu: »Ohne Wissen und die daraus resultierende Erwartung gibt es keinen Placebo-Effekt. Eine entscheidende Rolle spielt dabei auch die Kommunikation zwischen Arzt und Patient. Der Turiner Hirnforscher Fabrizio Benedetti sagt: ›Wir wissen heute, dass das Verhältnis zwischen Arzt und Patient wichtig ist, weil dabei im Gehirn körpereigene Schmerzmittel ausgeschüttet und die Nervenaktivität in bestimmten Hirnarealen nachhaltig verändert werden kann.‹ «
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Fazit: Meine Darstellung der RCT-Problematik hier ist stark vereinfacht und übergeht viele Aspekt, auf die beispielsweise Prof. Dr. med. Stefan N. Willich im Deutschen Ärzteblatt (»Randomisierte kontrollierte Studien: Pragmatische Ansätze erforderlich«) und Dr. med. Gunver S. Kienle in ZaeFQ (»Gibt es Gründe für Pluralistische Evaluationsmodelle? Limitationen der Randomisierten Klinischen Studie«) eingehen. Trotz dieser Einschränkung ist vielleicht deutlich geworden, dass etablierte RCTs alleine nicht ausreichen, um den absoluten Nutzen einer Therapie zu ermitteln. Die Diskussion dreht sich nicht um die Frage, ob RCTs abgeschafft und durch »minderwertige« Studientypen ersetzt werden sollen. Es geht stattdessen darum, RCTs zu reformieren und durch Vergleiche mit konventionell behandelten Patientengruppen zu ergänzen.
Der Siegeszug der Versorgungsforschung, welche besonders das Kosten-Nutzen-Verhältnis von Therapien im Auge hat, ist vor dem Hintergrund leerer Kassen in vollem Gange. Komplementärmedizinische Therapieverfahren werden davon sehr wahrscheinlich profitieren, weil sie im Bereich der Arzt-Patient-Interaktion sehr stark sind … und die daraus resultierenden therapeutischen Effekte erstmals sauber in die Bewertung eines Therapieverfahrens einfließen. Laut Harald Walach hat der Direktor des National Institute of Health & Clinical Excellence (NICE) Sir Michael Rawlins in einem öffentlichen Vortrag des King’s Fund zu Forschungsstrategien in der Komplementärmedizin im Oktober 2007 gesagt, dass es ihn nicht interessiere, welche Mechanismen wirksam sind, solange eine Intervention funktioniert und effektiv ist. Walach sieht darin ein Umdenken von einem rein pharmakologischen Wirkmodell hin zu einem ganzheitlichen Effizienzmodell (»Gegen den Wind segeln«, Harald Walach in Forschende Komplementärmedizin 2008;15:184-186).
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Aktuell:
Readers Edition: »Die moderne Medizin und ihre natürlichen Feinde« (Kai Beisswenger: »… Seit knapp einem Jahr ziert diese Anschuldigung die Webseite der GWUP, ohne dass sie jemals begründet wurde.
Steckt mehr dahinter oder handelt es sich um einen einmaligen „Ausraster“ der Skeptikerbewegung? …«)
info3: »Komplementärmedizin auf dem Prüfstand« - Interview mit Prof. Dr. med. Claudia M. Witt
Süddeutsche Zeitung: »Tamiflu und andere Amulette« (Werner Bartens: »… Wer Kopfschmerzen hat und ihnen genug Aufmerksamkeit widmet, erlebt das regelmäßig. Kaum hat man die Tablette geschluckt, sind die Beschwerden verschwunden - auch wenn Pharmakologen wissen, dass die Arznei noch gar nicht so schnell an Ort und Stelle angekommen sein kann …«)
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Amardeo Sarma im H.Blog
H.Blog: Krista Federspiel & Amardeo Sarma im Münchhausen-Test »Anthroposophische Medizin«
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»RCT-Kritik und Versorgungsforschung«
TEIL 1 - H.Blog: »Randomisierte klinische Studien (RCT), vom Goldstandard zum Sorgenkind«
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Homöopathie & Forschung:
H.Blog: Drei Ansätze zur Erklärung der Homöopathie
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Skeptischer Komödiantenstadel
READERS EDITION: »GWUP und Komplementärmedizin: ›Hilfe Skeptiker!‹«
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9th.Mai 2009 um 8:13 am
[...] 2. »Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT)« [...]
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14th.Mai 2009 um 10:04 am
Sie schreiben - Klassische RCTs schreiben dem Verum eine viel zu hohe Wirkung zu. Ein erheblicher Teil der dem Verum via RCT zugeschriebenen Wirkung ist durch Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion zu erklären.
Das halte ich für ein Missverständnis. Die dem Verum zugeschriebene Wirkung wird beim RCT als “relatives Risiko” ausgedrückt und gibt die Überlegenheit gegenüber Placebo an. Das wäre hier die Differenz schwarz zu rot. Es ist also gerade umgekehrt: RCTs schreiben dem Verum eine viel zu geringe Wirkung zu (im Vergleich zur absoluten Wirkung).
14th.Mai 2009 um 10:28 am
Diese Sichtweise teile ich nicht.
Richtig ist, dass klassische RCTs die Differenz “Verum- abzüglich Placeboeffekt” (in der Grafik die Differenz zwischen ROT und SCHWARZ) als effektiven Nutzen des Verums interpretieren. Frei nach der Logik: Ziehe ich vom Verum-Effekt den Placebo-Effekt ab, so erhalte ich sozusagen den “Netto-Nutzen” des Verums (im Sinne einer Überlegenheit des Verums über Placebo).
Der Denkfehler dieser Interpretation besteht u. a. darin, dass Placeboeffekte als statische Größe angenommen werden, die sich (durch mathematischen Abzug) aus der RCT-Verum-Gruppe isolieren lassen. Genau dies ist jedoch nicht der Fall.
Placeboeffekte haben (wie Prof. Harald Walach in seinem Artikel »Das Wirksamkeitsparadox in der Komplementärmedizin« betont) eher den Charakter einer gummi-artigen Einflussgröße. Placeboeffekte können von Proband zu Proband, von Zeitpunkt zu Zeitpunkt und von Studie zu Studie stark schwanken. Sie sind elastisch, schwer greifbar und eben nicht “statistisch” greif- und isolierbar.
Placeboeffekte lassen sich jedoch durch eine ganz simple Maßnahme aus der Verum-Gruppe isolieren. Das Verum muss nur (wie im Falle der Naproxen-Studie) ohne Wissen der Probanden gegeben werden. So lässt sich der Placebo-Anteil im Verum-Wert einer klassischen RCT zuverlässig isolieren.
Und zwar als temporär gültiger Wert, der zu einem Zeitpunkt X unter den Rahmenbedingungen des Studiendesigns gemessen wurde. Wegen des gummi-artigen Charakters von Placeboeffekten kann eine Replizierung zu leichten oder auch starken Veränderungen des Effekts führen.
Im Falle der Naproxen-Studie von Bergmann JF et al. führte dies ja zu dem verblüffenden Ergebnis, dass “Placebo mit Wissen” nach 180 Minuten erheblich stärker als “Verum ohne Wissen” war. Wäre Ihre These richtig, so hätte sich dieser Effekt nicht zeigen dürfen.
Die klassische Interpretation einer RCT führte beim Vergleich der roten und schwarzen Werte (gemäß Grafik oben) zum Fehlschluss, dass Verum wäre dem Placebo überlegen. Bei sauberer Isolation der Placebo-Anteil im Verum (durch Gabe der Arznei ohne Wissen der Probanden) zeigte sich jedoch, dass dem nicht so ist … bzw. nicht so war.
Auf diesen Aspekt (die Überlegenheit von “Placebo mit Wissen” gegenüber “Verum ohne Wissen” im Falle von Naproxen/Berman JF et al. sind Sie nicht eingegangen. Warum? “Verum ohne Wissen” heißt, dass der Placeboanteil im Verum (einer klassischen RCT, Grafik: rot/schwarz) sauber, experimentell … ohne statistische Zahlenmanipulation isoliert wurde.
15th.Mai 2009 um 7:50 am
Ich verstehe wirklich nicht ganz, worauf Sie hinaus wollen. In der Naproxen-Studie war Verum dem Placebo überlegen, mit Wissen (schwarz > rot) und ohne Wissen (blau > weiß). Sie weisen darauf hin, dass aber rot > blau. Das ist richtig und eine interessante Beobachtung. Sie bedeutet, dass die unspezifischen Effekte von Placebo gößer sind als die spezifischen Effekte von Verum. Aber dass es diese unspezifischen Effekte (bei Placebo und bei Verum!) gibt und dass sie groß sein können, ist doch bekannt. Daraus abzuleiten “Placebo wirkt stärker als Verum” ist meiner Meinung nach unzulässig.
Die “simple Maßnahme”, die Sie vorschlagen, ist in der Praxis außer in Spezialfällen nicht durchführbar. Ein Patient kann z.B. nicht ohne sein Wissen eine Injektion bekommen oder eine Kapsel schlucken. Doch davon abgesehen, weiß ich nicht, wieso das notwendig sein sollte. Der Placeboanteil im Verum ist im Mittel so hoch wie der Placeboanteil im (gleichartigen) Placebo, und letzteren misst man üblicherweise durch Vergleich mit Warteliste, falls man eine entsprechende dreiarmige Studie hat.
15th.Mai 2009 um 9:11 am
Ich erkläre Ihnen gerne, worauf ich hinaus will:
Ihre Aussage “In der Naproxen-Studie war “Verum” dem “Placebo” überlegen” ist so - wortwörtlich - FALSCH. Ihre Aussage ist dann falsch, wenn Sie den Begriff “Verum” mit “Verum-Effekt” (im Sinne eines spezifischen Effekts) gleichsetzen. In der Praxis ist das die (gefühlte) Interpretation des Wortes “Verum”.
RICHTIG wäre - wortwörtlich - die Aussage “In der Naproxen-Studie war die Kombination aus “Verum- und Placeboeffekten” dem reinen “Placeboeffekt” überlegen.”
Es geht mir um einen präzisen Umgang mit Begriffen und eine saubere Differenzierung zwischen spezifischen und unspezifischen Effekten. “Verum” (schwarz) ist nicht wirklich ein Verumeffekt sondern stattdessen ein “Verum- und Placeboeffekt”. “Placebo mit Wissen” (rot) ist etwas anderes als “Placebo ohne Wissen” (weiß). Der (extrem starke) Effekt von Patienten-Überzeugungen und Arzt-Patient-Interaktion zeigt sich nur dann, wenn der Proband weiß, dass er behandelt wird.
Es ist daher falsch, wenn Sie “Placebo mit Wissen” und “Placebo ohne Wissen” gleichsetzen und (gefühlt) als die “Wirkung einer Pille ohne Wirkstoff” wahrnehmen. Eine Pille ohne Wirkstoff löst keinen Placeboeffekt aus. Placeboeffekte werden durch Patienten-Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion ausgelöst. Nicht die “Pille ohne Wirkstoff” sondern der Einfluss von Geist bzw. Psyche (Überzeugungen) auf den Körper lösen Placeboeffekte aus.
Ihre Aussage “Verum war dem Placebo überlegen” ist irreführend und suggeriert, dass die spezifischen Effekte (hier: des Wirkstoffs) absolut einen höheren Anteil zur Gesamtwirkung leisten als die unspezifischen Effekte (z. B. Patienten-Überzeugung und Arzt-Patient-Interaktion). Das ist jedoch nicht der Fall.
Sie selbst schreiben, “dass die unspezifischen Effekte von Placebo gößer sind als die spezifischen Effekte von Verum.”
Ich schreibe in meinem Fazit daher auch:
“Klassische RCTs schreiben dem Verum eine viel zu hohe Wirkung zu. Ein erheblicher Teil der dem Verum via RCT zugeschriebenen Wirkung ist durch Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion zu erklären.”
Ihr zweiter Denkfehler ist meines Erachtens, dass Sie nicht sauber zwischen “Placebo mit Wissen” und “Placebo ohne Wissen” unterscheiden.
“Placebo ohne Wissen” ist gleichbedeutend mit einer Nichtbehandlung. Hier können Patienten-Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion keine Wirkung auslösen.
“Placebo mit Wissen” ist gleichbedeutend mit unspezifischen Faktoren, die in der Regel durch Patienten-Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion ausgelöst werden.
Und weil sie nicht sauber zwischen “Placebo mit Wissen” und “Placebo ohne Wissen” unterscheiden schlussfolgern Sie FALSCH:
“Der Placeboanteil im Verum ist im Mittel so hoch wie der Placeboanteil im (gleichartigen) Placebo”.
Die Naproxen-Studie hat ja beeindruckend gezeigt, dass diese (etablierte Schlussfolgerung) falsch ist:
Sie können die spezifischen Effekte nicht mathematisch berechnen, indem Sie von der Verum-Gruppe (schwarz) einfach die Placebo-Gruppe (rot) abziehen. Wäre Ihre Aussage richtig, dann dürfte “Placebo mit Wissen” (ein echter Placebo-Effekt) dem “Verum ohne Wissen” (der reine spezifische durch den Wirkstoff ausgelöste Effekt ohne einen anteiligen echten Placebo-Effekt) nicht so stark überlegen sein. - “Placebo ohne Wissen” ist hingegen kein Placeboeffekt! Weder Patienten-Überzeugungen noch Arzt-Patient-Interaktion können hier einen Effekt auslösen, da der Proband ja nicht merkt, dass er behandelt wird.
Ihren Worten entnehme ich, dass Sie RCTs durch die Brille der pharmakologischen Forschung betrachten und den Effekt von Patienten-Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion nicht korrekt bewerten.
Genau darum geht es jedoch in der Versorgungsforschung. Klassische RCTs führen zu einer Verschleierung der starken durch Patienten-Überzeugung und Arzt-Patient-Interaktion ausgelösten Effekte. Diese Effekte sind nicht klein und zu vernachlässigen. Wie die Naproxen-Studie gezeigt hat, können diese Effekte bei ABSOLUTER Betrachtung viel stärker sein als die spezifischen Effekte eines pharmazeutischen Wirkstoffs.
Sie schreiben weiterhin:
“Die “simple Maßnahme”, die Sie vorschlagen, ist in der Praxis außer in Spezialfällen nicht durchführbar.” - In diesem Punkt gebe ich Ihnen Recht. Die Forschungsproblematik darf jedoch nicht dazu führen, dass die von Prof. Dr. med. Stefan N. Willich thematisierte Problematik unter den Tisch gekehrt wird.
Mit simpel meinte ich übrigens methodisch sauber.
Die etablierte (mathematische) Ermittlung des reinen spezifischen Effekts (innerhalb der Verum-Gruppe) durch Subtraktion der Placebo-Werte (rot) ist methodisch unsauber. Und zwar aus dem einfachen Grund, weil echte Placebo-Effekte einen gummi-artigen Charakter haben. Sie können von Proband zu Proband, von Zeitpunkt zu Zeitpunkt und von Studie zu Studie leicht aber auch stark schwanken. Unter methodischen Gesichtspunkten dürfen Sie Placeboeffekte (theoretisch betrachtet) nur auf der Ebene eines einzelnen Probanden zu einem Zeitpunkt X untersuchen. Das Bilden von statistischen Mittelwerten führt bereits zu Verzerrungen und Verfälschungen.
Eine methodisch saubere Vorgehensweise, den reinen (spezifischen) Verumeffekt ohne Placeboeffekt-Anteil experimentell (und nicht mathematisch) zu ermitteln, ist hingegen die zusätzliche Vergabe von Verum ohne Wissen der Probanden. In der praktischen Umsetzung ist dies - da gebe ich Ihnen Recht - sehr schwierig und ethisch problematisch. Diese von Bergmann JF et al. gewählte Vorgehensweise legt jedoch offen, in welchem Maße etablierte statistische Operationen zu Verzerrungen der Ergebnisse führen.
17th.Mai 2009 um 10:00 pm
Sie schreiben - Ihre Aussage ist dann falsch, wenn Sie den Begriff “Verum” mit “Verum-Effekt” (im Sinne eines spezifischen Effekts) gleichsetzen. In der Praxis ist das die (gefühlte) Interpretation des Wortes “Verum”.
Dann wäre sie freilich falsch, doch diese Gleichsetzung habe ich weder vorgenommen noch angedeutet. Auch mir geht es um einen präzisen Umgang mit Begriffen. Wenn ich “spezifischer Effekt” meine, schreibe ich das auch so. Der Begriff “Verum-Effekt” ist in der Fachliteratur unüblich und ich verwende ihn daher auch nicht. Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament; das ist die international gebräuchliche Verwendung. Wenn Sie eine davon abweichende Verwendung des Begriffes bevorzugen, dann wäre es vielleicht besser, das gleich zu Beginn eines Artikels klarzustellen.
Ihr zweiter Denkfehler ist meines Erachtens, dass Sie nicht sauber zwischen “Placebo mit Wissen” und “Placebo ohne Wissen” unterscheiden.
Dieser Vorwurf ist ein starkes Stück und ich weiß nicht, wie Sie darauf kommen. Mein Einwand war nicht persönlich gemeint. Wir sollten es dabei belassen.
18th.Mai 2009 um 8:47 am
Sie schreiben:
“Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament” und betonen gleichzeitig, dass in der Naproxen-Studie “Verum” dem “Placebo” überlegen war.
Ihre Logik kann ich nicht nachvollziehen.
Ich will zum Ausdruck bringen, dass genau diese Art der Darstellung (ob etabliert oder nicht) irreführend ist. Sie verschleiert den ergebnisverfälschenden Charakter von RCTs, auf den Prof. Dr. med. Stefan N. Willich mit gutem Grund hinweist.
Das “Verum” im Sinne des “wirkstoffhaltigen Medikaments” (Ihre Worte) war in der Naproxen-Studie dem echten Placeboeffekt (”Placebo mit Wissen”) gerade NICHT überlegen. Das “wirkstoffhaltige Medikament” löst die “spezifischen Effekte” aus, von denen Sie selbst schreiben, dass sie den “unspezifischen Effekten” unterlegen waren.
Die Effekte der Gruppe, welche das wirkstoffhaltige Medikament einnahm (Verum-Gruppe), wurden durch einen Mix aus (spezifischen) Wirkstoff- und (unspezifischen) Placeboeffekten ausgelöst. Dabei hat der Wirkstoff selbst nur einen relativ kleinen und der echte Placeboeffekt einen relativ großen Anteil am gesamten Effekt der Verum-Gruppe.
Plakativ gesprochen ist die Verum-Gruppe der Placebo-Gruppe (mit Wissen) nur deshalb überlegen, weil die relativ starken echten Placeboeffekte zusätzlich noch durch einen relativ kleinen spezifischen Effekt des Wirkstoffs ergänzt und garniert werden. Und das, obwohl es hier nicht um ein homöopathisches Präparat … sondern einen angeblich so effektiven und angeblich Placebo überlegenen pharmakologischen Wirkstoff geht.
(Nur am Rande: Frei nach Klaus Linde und Harald Walach ist es übrigens auch problematisch, die Placeboeffekte als unspezifische Effekte zu bezeichnen. Das gerac-Beispiel hat ja schön demonstriert, dass es auch (wahrscheinlich) durch das therapeutische Setting und Patienten-Überzeugungen ausgelöste SPEZIFISCHE Placeboeffekte gibt. Zwischen Verum- und Placeboakupunktur gab es fast keinen Unterschied … bei gleichzeitiger großer Überlegenheit gegenüber einer konventionell behandelten Gruppe.)
Danke für Ihren folgenden Hinweis:
Ich schrieb: “Ihr zweiter Denkfehler ist meines Erachtens, dass Sie nicht sauber zwischen “Placebo mit Wissen” und “Placebo ohne Wissen” unterscheiden.”
Sie antworteten: “Dieser Vorwurf ist ein starkes Stück und ich weiß nicht, wie Sie darauf kommen. Mein Einwand war nicht persönlich gemeint. Wir sollten es dabei belassen.”
Vielleicht habe ich Sie ja falsch interpretiert. Daher auch meine Einschränkung “meines Erachtens”. Wenn ja, dann nehme ich meine (ebenfalls nicht persönlich gemeinte) Aussage zurück. Sie schreiben jedoch am 15. Mai:
“Ich verstehe wirklich nicht ganz, worauf Sie hinaus wollen. In der Naproxen-Studie war Verum dem Placebo überlegen, mit Wissen (schwarz > rot) und ohne Wissen (blau > weiß).”
Mein Kommentar:
1. Verum im Sinne Ihrer Formulierung (“Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament”) war Placebo (mit Wissen) NICHT überlegen. Nur weil die starken echten Placeboeffekte durch relativ schwache spezifische Effekte der Medikamenten-Wirkstoffe ergänzt wurden, war die Verum-Gruppe der (echten) Placebo-Gruppe überlegen. Auch wenn diese Darstellung nicht etabliert ist: die “spezifischen Placeboeffekte” waren den “spezifischen Wirkstoffeffekten” klar überlegen.
2. Verum im Sinne Ihrer Formulierung (“Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament”) war Placebo (OHNE Wissen) überlegen. Das ist auch keine große Kunst, da “Placebo ohne Wissen” gleichbedeutend mit einer Nichtbehandlung ist, welche keine echten Placeboeffekte auslösen kann.
(Für mich entstand der Eindruck, dass Sie “Placebo mit und ohne Wissen” im Kontext Ihrer Aussagen gleichgesetzt haben.)
Wenn ich unsere bisherige Diskussion Revue passieren lasse, dann sehe ich das Fazit meines Blog-Artikels bestätigt:
“Fazit: Klassische RCTs schreiben dem Verum eine viel zu hohe Wirkung zu. Ein erheblicher Teil der dem Verum via RCT zugeschriebenen Wirkung ist durch Überzeugungen und die Arzt-Patient-Interaktion zu erklären.”
Zur Präzisierung sollte ich statt “schreiben dem Verum” besser “schreiben dem Verum gefühlt“ eine viel zu hohe Wirkung zu. Sogar Sie - kein Laie - unterscheiden zwar korrekt zwischen spezifischen und unspezifischen Effekten … setzen jedoch den Effekt der Verum-Gruppe tendenziell mit dem spezifischen Effekt gleich. Sie schreiben: “Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament” Das wirkstoffhaltige Medikament löst jedoch den der Verum-Gruppe zugeschriebenen Effekt nur zu einem (in der Naproxen-Studie relativ kleinen) Teil aus. Und ob dieses irreführende und ergebnisverfälschende Phänomen bei vielen RCTs typisch ist, das wissen wir nicht, solange unspezifische Effekte nicht experimentell sondern mathematisch aus der Verum-Gruppe isoliert werden. Genau hier liegt - so die Vermutung der Kritiker - die große Lebenslüge der RCTs.
Die nun ausführlich geschilderte und in unserer Diskussion deutlich werdende Problematik hat (so vermute ich) folgende Ursachen:
1. Die Annahme, die spezifischen Effekte der Verum-Gruppe ließen sich mathematisch durch Abzug der Mittelwerte der Placebo-Gruppe von den Mittelwerten der Verum-Gruppe ermitteln. These: Echte spezifische Effekte lassen sich nur experimentell (Vergabe eines Wirkstoffs ohne Wissen) ermitteln. Mathematische Operationen führen hingegen tendenziell zu Bias.
2. Die Annahme, echte Placeboeffekte wären relativ einfach statistisch greifbar. These: Echte Placeboeffekte variieren von Proband zu Proband, von Zeitpunkt zu Zeitpunkt, von Studie zu Studie leicht oder stark. Echte Placeboeffekte haben einen gummi-artigen Charakter, der statistisch nicht sauber abgebildet wird. (Diese Eigenschaft erklärt auch, warum Studien wie im Falle “Metoprolol” zu so extremen Schwankungen führen können. Siehe: »Metoprolol« und die Grenzen pharmakologischer Forschung)
3. Die Annahme, pharmakologische Wirkstoffe würden spezifische Effekte auslösen und psychische Einflussgrößen (z. B. Patienten-Überzeugungen und Arzt-Patient-Interaktion) würden unspezifische Effekte auslösen. These: Hier verursacht die wirkstoff-fokussierte Perspektive und Wahrnehmung der Pharmaforschung Bias. Nicht nur pharmakologische Wirkstoffe sondern auch Patienten-Überzeugungen und Arzt-Patient-Interaktion können spezifische (in einer homogenen Gruppe replizierbare) Effekte auslösen. Siehe hierzu auch: Zwei Meta-Analysen der Cochrane Collaboration zur Akupunktur mit sich gegenseitig widersprechender Interpretation.
18th.Mai 2009 um 9:56 am
As an analgesic, naproxen was more effective than placebo in both groups of patients (p = 0.001).
Bergmann et al., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10150184
Verum ist das wirkstoffhaltige Medikament (in diesem Fall Naproxen). Was Sie als “Effekt in der Verum-Gruppe” bezeichnen, ist der sogenannte therapeutische Gesamteffekt des Verums. Dieser hat spezifische und unspezifische Anteile. Mir ist nicht klar, was daran so schwer zu verstehen sein soll.
Ursprünglich wollte ich nur ein (wie mir schien) kleines Missverständnis aufklären, doch ich sehe, Sie beharren auf Ihrer unüblichen Interpretation der Begriffe. Sei’s drum, mein missionarischer Eifer ist beschränkt und ich gebe hiermit auf. Alles Gute!
18th.Mai 2009 um 10:22 am
For naproxen as well as for placebo, the analgesic effect was better in the informed-consent group compared to the uninformed group (p = 0.012).
Wenn Sie diesen zweiten Satz auch noch zitieren und die Ursache für den Unterschied erforschen, dann kommen Sie zum Kern der Sache. Mir ist nicht klar, was daran so schwer zu verstehen sein soll …
Auch Ihnen alles Gute!
18th.Mai 2009 um 6:26 pm
Auch wenn Herr Fritzsche weder Mediziner noch in der medizinischen Forschung tätig ist, gefällt mir seine Darstellung sehr gut.
Der relative Unterschied zwischen Verum- und Placebobehandlung soll - so die Theorie - die Größe des spezifischen Effektes abbilden. Dieser spezifische Effekt, so die allgemeine Annahme, ist derjenige Anteil am Therapieerfolg, der auf der Grundlage der spezifischen Wirksamkeit einer Intervention zustandekommt.
Die unspezifischen Therapieeffekte sollen sich hingegen - so die Annahme - in der Placebogruppe niederschlagen. Zu den unspezifischen Effekten gehören u. a. Messartefakte, statistische Regression zur Mitte, die Erwartungshaltung der Patienten, der Einfluss einer erhöhten Aufmerksamkeit oder aber schlicht Ehrfurcht einflößende therapeutische Rituale.
Es gibt weiterhin eine stillschweigende Annahme, dass nur die spezifischen Effekte therapeutisch wertvoll sind und nicht die unspezifischen.
Hintergrund dieser Sichtweise ist das Ziel der pharmakologischen Forschung, den Unterschied zwischen Verum und Placebo zu maximieren, um den Wert des Arzneimittelwirkstoffs nachzuweisen.
Es gibt jedoch gute Gründe für die Annahme, dass in der Praxis in Wirklichkeit die unspezifischen Effekte die Hauptträger des Therapieeffekts sind.
Die erwähnte Naproxen-Studie zeigt dies bereits bei klassischer Betrachtung (with consent, mit Wissen). Nach 180 Minuten sind unspezifische Effekte auch bei klassischer Betrachtung der Hauptträger des Therapieeffekts, während spezifische Effekte nur einen relativ kleinen Anteil am therapeutischen Gesamteffekt des Verums haben.
Die gerac-Studien zeigen übrigens ebenso, dass die unspezifischen Effekte Hauptträger des Therapieeffekts sind. Es gab nur eine minimale Überlegenheit von Verum-Akupunktur über Sham- bzw. Placebo-Akupunktur … bei gleichzeitiger hoher Überlegenheit im Vergleich zu einer konventionell behandelten Kontrollgruppe.
Sowohl Herr Fritzsche als auch Kommentator Albert sind sich auch dahingehend einig, dass in der Naproxenstudie die unspezifischen Effekte den spezifischen Effekten klar überlegen waren.
Das folgende Fazit von Herrn Fritzsche ist somit vielleicht etwas unorthodox, trifft den Nagel jedoch auf den Kopf:
“Plakativ gesprochen ist die Verum-Gruppe der Placebo-Gruppe (mit Wissen) nur deshalb überlegen, weil die relativ starken echten Placeboeffekte zusätzlich noch durch einen relativ kleinen spezifischen Effekt des Wirkstoffs ergänzt und garniert werden. Und das, obwohl es hier nicht um ein homöopathisches Präparat … sondern einen angeblich so effektiven und angeblich Placebo überlegenen pharmakologischen Wirkstoff geht.”
19th.Mai 2009 um 7:23 am
“Auch mir geht es um einen präzisen Umgang mit Begriffen.” (Albert)
@ Albert:
Mein Eindruck ist, dass Sie Herrn Fritzsche sehr gut verstanden haben, jedoch nicht wirklich präzise mit Begriffen umgehen (wollen?). Sie schreiben:
“Mit “Verum” bezeichne ich das wirkstoffhaltige Medikament; das ist die international gebräuchliche Verwendung.”
Sprechen wir von den in der Verum-Gruppe beobachteten Effekten, so sind dies nicht die Effekte des wirkstoffhaltigen Medikaments. Richtig dargestellt müsste es lauten:
“Mit “Verum” bezeichne ich die Summe aus spezifischen und unspezifischen Effekten in jener Gruppe, welche das wirkstoffhaltige Medikament eingenommen hat.”
Herr Fritzsche weist zu Recht darauf hin, dass die übliche Aussage “Verum ist Placebo” überlegen praktisch bedeuten kann, dass die unspezifischen Effekte den spezifischen Effekten des Pharmakons überlegen sind.
Und diese Botschaft ist bei Ihnen doch angekommen, oder nicht?
7th.Juni 2009 um 9:30 pm
[...] … den abfälligen Duktus streicht und den hohen therapeutischen Nutzen erkennt. Unter den Bedingungen der Studie erfahren chronisch kranke Menschen, die aus schulmedizinischer Sicht in vielen Fällen als austherapiert gelten, nebenwirkungsfrei einen echten therapeutischen Erfolg bzw. die nachhaltige Befreiung von ihren Leiden. Und geradezu aufregend wird es, wenn Stefan Niggemeier erfährt, dass unspezifische Faktoren (Patienten-Überzeugung, Arzt-Patient-Interaktion & Co.) auch bei pharmakologischen Arzneimitteln viel stärker wirken können als der spezifische Effekt des pharmakologischen Wirkstoffs. Siehe hierzu die Naproxen-Studie von Bermann JF et al. im H.Blog-Artikel: »Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT)« [...]
8th.Juni 2009 um 9:09 am
[...] 2 - H.Blog: »Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien [...]
17th.Juni 2009 um 11:36 am
[...] dies viele Gründe haben, die mit dem Homöopathikum selbst nichts zu tun haben müssen. Wie die Naproxen-Studie von Bergmann JF et al. sehr schön zeigt, gilt diese Regel ebenso für Arzneimittel mit pharmakologischem Wirkstoff. [...]
26th.Juli 2009 um 8:42 am
[...] von der GWUP« kritisch kommentiert. Der fachliche Hintergrund dieser Kontroverse kann im Artikel »Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT)« nachgelesen werden. Zu Gunsten der GWUP darf erwähnt werden, dass die verbitterte Kritik des [...]
20th.September 2009 um 10:53 am
[...] H.Blog: Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT) [...]
22nd.September 2009 um 9:14 am
[...] zunehmende Kritik an der Aussagekraft randomisierter kontrollierter Studien. Siehe auch: »H.Blog: Amardeo Sarma, Homöopathie und randomisierte kontrollierte Studien (RCT)« und »GWUP.WATCH: GWUP-Konferenz 2009: Interview mit Amardeo Sarma, Vorstand der [...]